2022版CSCO指南：CIK细胞疗法纳入肝癌切除术后辅助治疗方案
原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤，也是预后极差的肿瘤之一，即使完全治愈后也很容易复发。在患者进行肝细胞癌（以下简称：HCC）切除治疗后，5年内的复发率仍为70%，相比于早期胃癌不到10%复发率，这种复发率相当之高。因此，如何控制HCC的复发至关重要。
目前肝癌的治疗手段主要有外科手术（肝癌切除术及肝脏移植）、动脉化疗栓塞（TACE）、局部射频消融（RFA）等。
但治疗结果往往不尽人意。多数病人就诊时已属肝癌晚期，不符合手术治疗指征及存在术后高复发率等问题；同时大多数肝癌病人不具备良好的肝功能储备，对介入、化疗耐受差。因此，寻求一种新的治疗肝癌的方法是当务之急。
细胞治疗作为生物治疗的重要方法之一，与上述治疗方法协同应用，均展示出较高的应用价值。其中，CIK细胞治疗技术作为开展较早，且应用较多的一种细胞治疗技术，其在肝癌的治疗中，积累了较多的临床研究结果，展示了广阔的应用前景。
2022版CSCO指南：CIK细胞疗法纳入肝癌切除术后辅助治疗方案
最近有一则好消息，在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）上，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类）
这项推荐是基于一项大型的包含 8 项随机对照研究的荟萃分析积极结果。
在这8项随机临床试验中共纳入了1038 名参与者。
结果显示：与对照组相比，CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）治疗组可降低肝细胞癌患者1年、3年复发率，提高1-5年总生存率，但是，未能影响 5 年复发率和 6 年总生存率。因此，细胞因子诱导的杀伤细胞辅助治疗在提高肝细胞癌患者的早期和长期疗效方面发挥了有利作用。
什么是CIK细胞疗法
CIK细胞，全称是细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-induced killercells），因此简称为CIK细胞，也被称为细胞因子激活杀伤细胞。CIK细胞是一群T细胞-自然杀伤细胞样表型的适应免疫细胞混合体，因此也有一些资料称它为“类似T细胞的自然杀伤细胞”。
由于CIK细胞免疫疗法的特性，因此也就使CIK细胞成为了兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。
注：NK细胞的非MHC限制性，是指NK细胞无需对APC（抗原提呈细胞）或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽进行识别，就可实现对癌细胞的精准打击。
CIK细胞通常具有以下特点：
·增殖速度快，主要的效用细胞CD3+CD56+可增殖1000倍；
· 杀瘤活性高，远优于传统的LAK细胞和细胞因子γ干扰素、白细胞介素2等；
· 杀瘤谱广，不受MHC限制，具有广谱杀肿瘤和病毒的作用，对多种耐药肿瘤细胞仍敏感，杀瘤活性不受环孢素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂的影响；
· 毒副作用小，对正常骨髓造血前体细胞毒性很小，应用时一般无严重不良反应。
研究发现，CIK细胞疗法具有逆转机体免疫抑制状态、清除微小残留病灶、抑制肿瘤复发和转移、提高临床疗效、延长患者生存期等功效。
CIK细胞疗法并不是一种新的疗法，1991年美国斯坦福大学Schmidt Wolf等科学家首次报道了CIK细胞。
早在1996年国内已有CIK细胞治疗技术临床应用的研究论文发表，目前国内已有超过百家的医疗单位开展了该项治疗技术的相关临床应用与研究。如今已走过30年的历程，在国内外已让千千万万的肿瘤患者受益。
国内外CIK细胞疗法相关临床研究案例
案例1：2016年，韩国首尔国立大学医院(SeoulNationalUniversityHospital, SNUH)宣布在胃肠疾病领域顶尖期刊Gastroenterology上发布有关研究“Immuncell-LC”的主要结果。
截至目前，尚无任何辅助疗法经证明可在完全消除肝细胞癌(HCC)之后降低癌症复发的风险，但“Immuncell-LC”却是全球首个经证明的辅助疗法。相关结果表明采用从HCC患者自身血液采集的CIK(细胞诱导性的杀伤者)活性细胞的辅助免疫疗法经表明可使复发率和死亡率降低大约40%和80%。
研究人员从患者身上采集大约120毫升血液之后，样本在良好生产规范的特定情况下进行2周左右的培养。这种免疫细胞被称为“CIK活性细胞”，具有很强的增殖能力。患者在采用这种免疫活性辅助剂之后，可消除肝脏中微量的剩余HCC细胞。一针注射剂可注射大约64亿个CIK活性免疫细胞。
其结果是治疗组无复发生存期(没有复发疾病的生存期，该研究的主要终点)为44个月，而控制组无复发生存期为30个月，即前者较后者大约延长1.5倍。治疗组较控制组的复发率降低37%，同时前者较后者的死亡率降低79%。
治疗组在2年内的HCC复发率为28%，而控制组在2年内的HCC复发率为46%。治疗组在4年内的死亡率为4%，而控制组在4年内的死亡率为15%。然而，在发生严重不良反应方面，这两个小组没有表现出重大差异。
该项研究的主要调查者 Jung-Hwan Yoon（医学博士和哲学博士）和 Jeong-Hoon Lee（医学博士和哲学博士）表示：“在降低HCC复发率方面开展了众多工作，通过该研究，这种免疫细胞药剂将成为了一种新方案，可降低复发率并延长患者的总存活期。”
案例2：
目的 ：探讨CIK细胞续灌输入治疗对原发性肝癌患者免疫功能的影响，研究其防止肝癌术后复发的有效性。
方法 取重庆市西南医院2012年9月至2014年9月收治的资料齐全的原发性肝癌患者共54例（其中男性35例，女性19例，年龄44~79岁，平均51.2岁）。随机将所有患者分为治疗组与对照组。治疗组27例患者，接受CIK细胞续灌输入治疗；对照组27例，接受常规治疗。另取同时期我院体检中心的健康体检者16例为健康组。治疗组患者术后接受CIK细胞续灌输入治疗2个疗程，对照组患者术后仅接受常规支持治疗。对所有患者进行随访。
在CIK细胞回输前后用流式细胞仪测定受试者外周血的T细胞亚群和树突状细胞亚群的比例变化，并分别统计治疗组与对照组患者治疗1年后的复发率，进行对比分析。
| [例(%)] | |||||||||||
| 组别 | n | 年龄 | 性别 | Child-pugh分级 | 临床分期 | 肿瘤直径 | |||||
| ＜60岁 | ≥60岁 | 男 | 女 | A | B | Ⅰ期 | Ⅱ期 | ＜5 cm | ≥5 cm | ||
| 治疗组 | 27 | 17(63.0) | 10(37.0) | 16(59.3) | 11(40.7) | 21(77.7) | 6(22.3) | 20(74.1) | 7(25.9) | 16(59.3) | 11(40.7) |
| 对照组 | 27 | 18(66.7) | 9(33.3) | 18(66.7) | 9(33.3) | 23(85.3) | 4(14.8) | 19(70.4) | 8(29.6) | 17(63.0) | 10(37.0) |
结果：治疗前治疗组、对照组与健康组患者外周血T细胞亚群和DC细胞亚群比较
术前对本研究治疗组与健康组患者进行外周血T细胞亚群和DC细胞亚群的检验分析，结果显示治疗组患者外周血CD3+占外周血单个核细胞百分比水平高于健康组(P<0.05)，CD8+低于健康组(P<0.05)，CD4+/CD8+高于健康组(P<0.05)，DC1/DC2低于健康组(P<0.05)，差异有统计学意义。而两组间CD4+、DC1和DC2占外周血单个核细胞百分比水平差异无统计学意义(P>0.05)。详见表 2。
治疗组患者外周血T细胞亚群和DC细胞亚群治疗前后比较
治疗组接受术后CIK细胞续灌输入治疗后，外周血CD8+占外周血单个核细胞百分比水平较治疗前提高(26.39%±7.85% vs 29.14%±9.18%)，CD4+/CD8+则明显下降(1.74±0.54 vs 1.56±0.62)，DC1/DC2高于治疗前(1.15±1.13 vs 1.52±1.53)，差异有统计学意义(P<0.05)。而CD3+、CD4+、DC1、DC2则与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。详见表 3。
| (x±s) | ||||||||
| 组别 | n | CD3 +(%) | CD4 +(%) | CD8 +(%) | CD4 +/CD8 + | DC1(%) | DC2(%) | DC1/DC2 |
| 治疗组 | 27 | 78.31±17.31 a | 42.74±10.74 | 26.39±7.85 a | 1.74±0.54 a | 0.90±0.89 | 0.82±0.36 | 1.15±1.13 a |
| 健康组 | 16 | 70.97±8.63 | 41.21±6.52 | 31.48±5.47 | 1.36±0.34 | 0.82±0.09 | 0.60±0.19 | 1.29±0.22 |
| a：P<0.05，与治疗前比较 |
| (n=27，x±s) | |||||||
| 时间 | CD3+(%) | CD4+(%) | CD8+(%) | CD4+/CD8+ | DC1(%) | DC2(%) | DC1/DC2 |
| 治疗前 | 78.31±17.31 | 42.74±10.74 | 26.39±7.85 | 1.74±0.54 | 0.90±0.89 | 0.82±0.36 | 1.15±1.13 |
| 治疗后 | 78.69±17.31 | 41.39±11.59 | 29.14±9.18a | 1.56±0.62a | 0.87±0.68 | 0.74±0.63 | 1.52±1.53a |
| a：P<0.05，与治疗前比较 |
两组患者接受不同治疗后复发率、死亡率以及不良反应比较
两组患者接受不同治疗后，进行随访并，记录死亡率和治疗后1年的复发率(死亡患者为死亡时)。治疗组共有3例患者肝癌复发，全部死亡，复发率为11.1%，死亡率11.1%；对照组共9例复发，其中5例死亡，复发率为33.3%，死亡率18.5%，两组间复发率差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间的死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。K-M曲线详见图 1。治疗组27例患者，有5例在CIK细胞回输后的6 h内出现37.3~38.0 ℃的低烧，且能在6 h内自行退烧。余无明显不良反应。
| A：累计复发率曲线；B：生存率曲线图 1 两组患者接受不同治疗后复发率、死亡率以及不良反应比较 |
结论 ：原发性肝癌患者自身免疫环境发生变化，CIK细胞在提高患者免疫功能，降低肝癌复发率方面有一定效果。
从上面2项临床研究，我们看到在原发性肝癌术后接受CIK辅助治疗，可有效降低肿瘤的转移和复发，同时提升患者的无病生存期和总生存期，显著改善了患者的生存质量。
综上所述：CIK细胞疗法写进CSCO指南，标志着CIK细胞疗法获得了专家们的一致共识，可在临床实践中使用，用于肝切除术后辅助治疗，对于患者而言，这无疑是一件好消息。术后联合使用免疫细胞治疗的疗效显著，获得权威指南的认可，患者可放心选择该治疗策略。
THE END
编辑：James
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